Совместимость лекарств «Аторвастатин» и «Тромбо АСС»

Содержание инструкции


Аторвастатин
Аторвастатин

Названия

 Русское название: Аторвастатин.
Английское название: Atorvastatin.


Латинское название

 Atorvastatinum ( Atorvastatini).


Химическое название

 [R(R*R*)]-2-(4-Фторфенил)-бета,дельта-дигидрокси-(1-метилэтил)-3-фенил-4- [(фениламино)карбонил]-пиррол-1-гептановая кислота (и в виде кальциевой соли).


Фарм Группа

 • Статины.


Увеличить Нозологии

 • E78,0 Чистая гиперхолестеринемия.
• E78,2 Смешанная гиперлипидемия.
• E78,5 Гиперлипидемия неуточненная.
• I99 Другие и неуточненные нарушения системы кровообращения.


Код CAS

 134523-00-5.


Характеристика вещества

 Гиполипидемическое средство из группы статинов. Ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы.
Аторвастатин кальция — белый или почти белый кристаллический порошок, нерастворим в водных растворах со значениями pH 4 и ниже; незначительно растворим в дистиллированной воде, фосфатном буфере с pH 7,4 и ацетонитриле; мало растворим в этаноле, легко растворим в метаноле. Молекулярная масса 1209,42.


Фармакодинамика

 Фармакологическое действие – гиполипидемическое.
Конкурентно селективно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, превращающую 3- гидрокси −3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту (предшественник стеролов, включая холестерин). Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются ЛПНП, которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Повышение плазменных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В способствует развитию атеросклероза и является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как повышение уровня ЛПВП ассоциировано со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений.
Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу, а также тормозит синтез холестерина в печени, увеличивая число ЛПНП- рецепторов на поверхности клеток, способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Подавляет образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Уменьшает уровень холестерина-ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно устойчива к терапии гиполипидемическими средствами.
У большинства пациентов действие проявляется через 2 нед после начала терапии, максимальный эффект развивается к 4-й неделе и сохраняется в течение всего периода лечения.
 Токсическое влияние на ЦНС. Кровоизлияние в мозг наблюдалось у собак при применении аторвастатина в течение 3 мес в дозе 120 мг/кг/сут, кровоизлияние в мозг и образование вакуолей зрительного нерва — у самок собак после 11 мес применения аторвастатина в дозах до 280 мг/кг/сут. Доза 120 мг/кг/сут создавала системную экспозицию примерно в 16 раз превышающую таковую при назначении максимальной терапевтической дозы для человека (80 мг/сут) в пересчете на AUC (0–24 ч). В двухгодичном исследовании были зафиксированы одиночные тонические судороги у двух собак (у одной — при дозе 10 мг/сут, у другой — при дозе 120 мг/сут). Не отмечалось признаков повреждения ЦНС у мышей при хроническом введении аторвастатина в период вплоть до 2 лет при дозах до 400 мг/сут и у крыс при дозах до 100 мг/сут. Эти дозы создавали экспозицию, в 6 раз (мыши) и в 11 раз (крысы) превышающую экспозицию у человека при рекомендуемой терапевтической дозе 80 мг в пересчете на AUC(0–24 ч).
Сосудистые повреждения в ЦНС, характеризующиеся периваскулярными кровоизлияниями, отеком и мононуклеарно-клеточной инфильтрацией периваскулярных пространств, отмечались у собак, которым давали другие препараты этого класса. Химически сходные вещества того же класса, что и аторвастатин, вызывали дозозависимую дегенерацию зрительного нерва при дозе, создающей плазменную концентрацию, в 30 раз превышающую таковую у человека при приеме максимально рекомендуемой дозы.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
В двухгодичных исследованиях канцерогенности у крыс с использованием доз аторвастатина 10, 30 и 100 мг/кг/сут две редкие опухоли в мышцах были обнаружены у самок при максимальной дозе: в одном случае это была рабдомиосаркома, в другом — фибросаркома. Эта доза соответствовала значениям системной экспозиции (плазменная AUC0–24 ч), в 16 раз превышающим величины экспозиции у человека при пероральной дозе 80 мг. В двухгодичных исследованиях канцерогенности у мышей при дозах аторвастатина 100, 200 и 400 мг/кг/сут было отмечено значимое повышение частоты развития аденомы печени при максимальной дозе у самцов и карциномы печени при максимальной дозе у самок. Эти случаи наблюдались при значении плазменной AUC0 –24 ч, примерно в 6 раз превышающем величину экспозиции у человека при пероральной дозе 80 мг.
In vitro аторвастатин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств в следующих тестах (с/без метаболической активации): тест Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой и тест на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка. Не выявлено мутагенности in vivo в микроядерном тесте у мышей.
В исследованиях у крыс при дозах аторвастатина до 175 мг/кг (экспозиция в 15 раз выше экспозиции у человека) негативного влияния фертильность не выявлено. При введении крысам аторвастатина в дозе 100 мг/кг/сут (в 16 раз выше AUC у человека при дозе 80 мг) в течение 3 мес зафиксированы аплазия и аспермия в придатках яичка у 2 из 10 крыс; масса яичек была значительно снижена при дозах 30 и 100 мг/кг и масса придатков была ниже при дозе 100 мг/кг. У самцов крыс, которые получали аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут в течение 11 нед до спаривания, была снижена подвижность спермы и ее концентрация, а количество аномальных сперматозоидов повышено. Аторвастатин не оказывал неблагоприятного влияния на параметры спермы и репродуктивные органы у собак, получавших его в дозах 10, 40 и 120 мг/кг в течение 2 лет.
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, степень абсорбции увеличивается пропорционально повышению дозы, Cmax достигается в течение 1–2 Абсолютная биодоступность — примерно 14%, системная доступность в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы — примерно 30%. Низкая системная доступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при «первом прохождении» через печень. Средний объем распределения аторвастатина — примерно 381 л. Связывание с белками плазмы составляет ≥98%. Соотношение уровней кровь/плазма равно примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении аторвастатина в эритроциты. В печени аторвастатин экстенсивно метаболизируется при участии изофермента CYP3А4 цитохрома P450 с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, сопоставимое с таковым аторвастатина. Ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно- печеночной рециркуляции). Т1/2 аторвастатина — 14 Благодаря наличию активных метаболитов ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20 –30 Менее 2% принятой внутрь дозы аторвастатина определяется в моче. Не выводится в ходе гемодиализа.
 Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов.
У пожилых людей плазменные концентрации аторвастатина выше (примерно 40% для Cmax и 30% для AUC), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Значения Cmax у женщин выше на 20%, AUC — ниже на 10% (клинического значения не имеет). Заболевания почек не влияют на плазменные концентрации аторвастатина или его эффект на показатели липидного обмена. У больных алкогольным циррозом печени концентрации аторвастатина значительно повышены: при нарушении функции печени легкой степени выраженности (Child Pugh Class A) — в 4 раза (и C max, и AUC), при нарушении функции средней степени выраженности (Child Pugh Class B) — Cmax в 16 раз, AUC — в 11 раз выше нормы.


Показания к применению

 Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия. По Фредриксону тип IIa). Комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (по Фредриксону типы IIb и III). Дисбеталипопротеинемия (по Фредриксону тип III) (в качестве дополнения к диете). Семейная эндогенная гипертриглицеридемия (по Фредриксону тип IV). Резистентная к диетическим методам лечения. Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в тч аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови). Заболевания сердечно-сосудистой системы (в тч у пациентов без клинических проявлений ИБС. Но имеющих повышенные факторы риска ее возникновения — возраст старше 55 лет. Никотиновая зависимость. Артериальная гипертензия. Генетическая предрасположенность). В тч на фоне дислипидемии — вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти. Инфаркта миокарда. Инсульта. Повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.


Противопоказания

 Гиперчувствительность. Заболевания печени в активной стадии (в тч активный хронический гепатит. Хронический алкогольный гепатит). Повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза. Печеночная недостаточность. Цирроз печени любой этиологии. Беременность и период лактации.


Ограничения к использованию

 Заболевания печени в анамнезе, тяжелые нарушения электролитного баланса, эндокринные и метаболические нарушения, алкоголизм, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), неконтролируемые судороги, обширные хирургические вмешательства, травмы, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).


Применение при беременности и кормлении грудью

 Аторвастатин проходит через плаценту и достигает в печени плода уровня, эквивалентного уровню в плазме матери. Аторвастатин не проявлял тератогенности у крыс при использовании в дозах до 300 мг/кг/сут и у кроликов при дозах до 100 мг/кг/сут. Эти дозы создавали экспозицию, в 30 (крысы) и 20 (кролики) раз превышающую экспозицию у человека (в пересчете на площадь поверхности тела, в мг/м2).
В исследованиях у крыс, получавших аторвастатин в дозах 20, 100 и 225 мг/кг/сут с 7-го дня беременности до 21 дня лактации, отмечалось снижение выживаемости детенышей при рождении, новорожденных, и созревание детенышей самок, получавших дозы аторвастатина 225 мг/кг/сут. Зафиксировано снижение массы тела на 4 и 21 день у детенышей самок, получавших аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут; снижение массы тела при рождении, на 4, 21 и 91 день — при дозе 225 мг/кг/сут. Задержка развития отмечалась при дозе 100 мг/кг/сут (роторная активность) и 225 мг/кг/сут (испуг при звуках, нарушение формирования ушной раковины, время открытия глаз). Эти дозы соответствуют величинам AUC, в 6 (100 мг/кг) и 22 раза (225 мг/кг) превышающим AUC у человека при дозе 80 мг/сут. Редкие случаи врожденных аномалий наблюдались после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Холестерин и другие вещества, синтезируемые из холестерина, важны для развития плода (включая синтез стероидов и клеточных мембран). Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ — производных холестерина, эти ЛС могут оказывать вредное эмбриональное воздействие при приеме беременными женщинами. В связи с этим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны в период беременности и грудного вскармливания.
Имеется одно сообщение о тяжелой врожденной костной деформации, трахео-эзофагеальном свище и анальной атрезии (VATER-ассоциация) у ребенка, родившегося у матери, принимавшей ловастатин с декстроамфетамина сульфатом в I триместре беременности.
Безопасность применения аторвастатина у беременных женщин не установлена.
 Категория действия на плод по FDA. Х.
Женщинам детородного возраста аторвастатин можно принимать только в случае использования ими надежных мер контрацепции. Если больная планирует беременность, она должна прекратить прием препарата по крайней мере за 1 мес до запланированной беременности. В случае наступления беременности в период лечения прием аторвастатина следует немедленно прекратить. Пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода.
В экспериментах на животных установлено, что аторвастатин проникает в грудное молоко крыс. Уровни ЛС в плазме и печени детенышей кормящих животных составляют от таковых в материнском молоке 50 и 40% соответственно.
Неизвестно, секретируется ли аторвастатин в грудное молоко у человека. Поскольку возможно серьезное негативное влияние на младенца, при приеме аторвастатина необходимо прекратить грудное вскармливание.


Побочные эффекты

 В контролируемых клинических испытаниях (n=2502) менее 2% пациентов прекратили лечение в связи с побочными эффектами, вызванными аторвастатином. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, связанными с приемом аторвастатина, были запор, метеоризм, диспепсия и боль в животе.
 Со стороны нервной системы и органов чувств. ≥2% – головная боль, астенический синдром, инсомния, головокружение;
 Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥2% — боль в груди;
 Со стороны респираторной системы. ≥2% – синусит, фарингит, бронхит, ринит;
 Со стороны органов ЖКТ. ≥2% – боль в животе, запор или диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота;
 Со стороны опорно. Двигательного аппарата – ≥2% – артралгия, миалгия, артрит;
 Со стороны мочеполовой системы. ≥2% – урогенитальные инфекции, периферические отеки;
 Со стороны кожных покровов.
 Аллергические реакции. ≥2% – кожная сыпь;
 Прочие. ≥2% – инфекции, случайная травма, гриппоподобный синдром, боль в спине;
Побочные эффекты. Отмеченные в постмаркетинговых исследованиях при терапии аторвастатином: анафилаксия. Ангионевротический отек. Буллезная сыпь (в тч многоформная экссудативная эритема. Синдром Стивенса-Джонсона. Токсический эпидермальный некролиз). Рабдомиолиз. Разрыв сухожилия.


Взаимодействие

 Риск развития миопатии при лечении статинами увеличивается при их использовании в сочетании с циклоспорином, фибратами, эритромицином, никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах, сильными ингибиторами CYP3A4 (в тч кларитромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы, итраконазолом).
При использовании аторвастатина в сочетании с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например циклоспорином, макролидными антибиотиками — эритромицином и кларитромицином; итраконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы) могут повышаться плазменные концентрации аторвастатина (метаболизм аторвастатина осуществляется при участии CYP3A4); следует проявлять особую осторожность при использовании аторвастатина в сочетании с вышеупомянутыми средствами ( тд; «Особые указания»).
При комбинированном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг 1 раз в день было выявлено увеличение AUC аторвастатина в 3 раза по сравнению с AUC при монотерапии.
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз (лопинавир/ритонавир, ритонавир/саквинавир) сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и комбинации лопинавир ритонавир (в дозе 400/100 мг 2 раза в день) было выявлено увеличение AUC аторвастатина в 5,9 раза по сравнению с AUC при монотерапии. При применении аторвастатина в дозе 40 мг с комбинацией ритонавир саквинавир (в дозе 400/400 мг 2 раза в день) его AUC увеличивалось в 3,9 раза.
Антациды снижают концентрацию аторвастатина на 35% (влияние на содержание холестерина ЛПНП не меняется).
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина Css дигоксина повышается примерно на 20% (за больными необходимо наблюдение).
При совместном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола увеличивается примерно на 30 и 20% (этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин).
При одновременном приеме с эритромицином (ингибитор CYP3A4) плазменная концентрация аторвастатина увеличивается примерно на 40%. Гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности. Одновременное применение с ЛС, снижающими концентрацию или активность эндогенных стероидных гормонов (в тч кетоконазол, спиронолактон, циметидин), увеличивает риск снижения выработки эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).
При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроксид, концентрации аторвастатина в плазме снижались примерно на 35%, однако степень уменьшения уровня холестерина/ЛПНП при этом не менялась.


Передозировка

 Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота нет. Гемодиализ неэффективен.


Способ применения и дозы

 Внутрь.


Меры предосторожности применения

 Перед началом и весь период лечения необходимо придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты.
 Нарушение функции печени. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. При проведении клинических испытаний у пациентов, получавших аторвастатин, частота стойкого повышения уровня трансаминаз в сыворотке (более чем в 3 раза выше уровня верхнего предела нормы, наблюдающееся в 2 или более случаях) составляла 0,7%. Частота этих нарушений при дозах 10, 20, 40 и 80 мг была 0,2; 0,2; 0,6 и 2,3%. У одного пациента развилась желтуха. Функцию печени следует контролировать перед началом лечения, через 6 нед, 12 нед после начала приема препарата и после каждого повышения дозы, а также периодически, например каждые 6 мес. Изменение активности ферментов печени обычно наблюдается в течение первых 3 мес после начала терапии. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов к норме. В том случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают уровень верхнего допустимого предела, рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение.
 Влияние на мышцы. В ряде случаев на фоне лечения аторвастатином у пациентов отмечалась миалгия, не приводившая к осложнениям. Пациенты с диффузной миалгией, вялостью или слабостью мышц и/или значительным повышением креатинфосфокиназы представляют собой группу риска в отношении развития миопатии (определяемой как боль в мышцах с сопутствующим повышением уровня креатинфосфокиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). При развитии миопатии (или предположении о ее наличии) необходимо определять активность креатинфосфокиназы; если значительное повышение ее уровня сохраняется, то рекомендуется снизить дозу или отменить аторвастатин.
При назначении сочетанной терапии аторвастатина с циклоспорином, производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессантами и противогрибковыми препаратами азоловой структуры, а также никотиновой кислотой в дозах, вызывающих снижение уровня липидов, необходимо сопоставлять потенциальную пользу и степень риска и осуществлять наблюдение за пациентами, у которых появляются признаки или симптомы мышечных болей, вялости или слабости, особенно в течение первых месяцев лечения и при повышении дозы какого-либо из препаратов.
Препарат должен быть немедленно отменен при появлении признаков и наличии факторов риска развития острой почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например острой тяжелой инфекции, артериальной гипотензии, обширного хирургического вмешательства, травмы, тяжелых метаболических и эндокринных нарушений, а также нарушений электролитного баланса).
Необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой.

Фарм Группа

 • Статины.

Фармакологическое действие – гиполипидемическое. Конкурентно селективно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, превращающую 3- гидрокси −3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту (предшественник стеролов, включая холестерин). Триглицериды и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму и транспортируются в периферические ткани.

Из ЛПОНП образуются ЛПНП, которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Повышение плазменных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В способствует развитию атеросклероза и является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как повышение уровня ЛПВП ассоциировано со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений.

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу, а также тормозит синтез холестерина в печени, увеличивая число ЛПНП- рецепторов на поверхности клеток, способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Подавляет образование ЛПНП и число частиц ЛПНП.

Уменьшает уровень холестерина-ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно устойчива к терапии гиполипидемическими средствами. У большинства пациентов действие проявляется через 2 нед после начала терапии, максимальный эффект развивается к 4-й неделе и сохраняется в течение всего периода лечения.

Токсическое влияние на ЦНС. Кровоизлияние в мозг наблюдалось у собак при применении аторвастатина в течение 3 мес в дозе 120 мг/кг/сут, кровоизлияние в мозг и образование вакуолей зрительного нерва — у самок собак после 11 мес применения аторвастатина в дозах до 280 мг/кг/сут. Доза 120 мг/кг/сут создавала системную экспозицию примерно в 16 раз превышающую таковую при назначении максимальной терапевтической дозы для человека (80 мг/сут) в пересчете на AUC (0–24 ч).

В двухгодичном исследовании были зафиксированы одиночные тонические судороги у двух собак (у одной — при дозе 10 мг/сут, у другой — при дозе 120 мг/сут). Не отмечалось признаков повреждения ЦНС у мышей при хроническом введении аторвастатина в период вплоть до 2 лет при дозах до 400 мг/сут и у крыс при дозах до 100 мг/сут.

Эти дозы создавали экспозицию, в 6 раз (мыши) и в 11 раз (крысы) превышающую экспозицию у человека при рекомендуемой терапевтической дозе 80 мг в пересчете на AUC(0–24 ч). Сосудистые повреждения в ЦНС, характеризующиеся периваскулярными кровоизлияниями, отеком и мононуклеарно-клеточной инфильтрацией периваскулярных пространств, отмечались у собак, которым давали другие препараты этого класса.

Химически сходные вещества того же класса, что и аторвастатин, вызывали дозозависимую дегенерацию зрительного нерва при дозе, создающей плазменную концентрацию, в 30 раз превышающую таковую у человека при приеме максимально рекомендуемой дозы.  Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.

В двухгодичных исследованиях канцерогенности у крыс с использованием доз аторвастатина 10, 30 и 100 мг/кг/сут две редкие опухоли в мышцах были обнаружены у самок при максимальной дозе: в одном случае это была рабдомиосаркома, в другом — фибросаркома. Эта доза соответствовала значениям системной экспозиции (плазменная AUC0–24 ч), в 16 раз превышающим величины экспозиции у человека при пероральной дозе 80 мг.

В двухгодичных исследованиях канцерогенности у мышей при дозах аторвастатина 100, 200 и 400 мг/кг/сут было отмечено значимое повышение частоты развития аденомы печени при максимальной дозе у самцов и карциномы печени при максимальной дозе у самок. Эти случаи наблюдались при значении плазменной AUC0 –24 ч, примерно в 6 раз превышающем величину экспозиции у человека при пероральной дозе 80 мг.

In vitro аторвастатин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств в следующих тестах (с/без метаболической активации): тест Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой и тест на хромосомные аберрации на клетках яичника китайского хомячка.

Не выявлено мутагенности in vivo в микроядерном тесте у мышей. В исследованиях у крыс при дозах аторвастатина до 175 мг/кг (экспозиция в 15 раз выше экспозиции у человека) негативного влияния фертильность не выявлено. При введении крысам аторвастатина в дозе 100 мг/кг/сут (в 16 раз выше AUC у человека при дозе 80 мг) в течение 3 мес зафиксированы аплазия и аспермия в придатках яичка у 2 из 10 крыс;

масса яичек была значительно снижена при дозах 30 и 100 мг/кг и масса придатков была ниже при дозе 100 мг/кг. У самцов крыс, которые получали аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут в течение 11 нед до спаривания, была снижена подвижность спермы и ее концентрация, а количество аномальных сперматозоидов повышено.

Аторвастатин не оказывал неблагоприятного влияния на параметры спермы и репродуктивные органы у собак, получавших его в дозах 10, 40 и 120 мг/кг в течение 2 лет. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, степень абсорбции увеличивается пропорционально повышению дозы, Cmax достигается в течение 1–2 Абсолютная биодоступность — примерно 14%, системная доступность в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы — примерно 30%.

Низкая системная доступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при «первом прохождении» через печень. Средний объем распределения аторвастатина — примерно 381 л. Связывание с белками плазмы составляет ≥98%. Соотношение уровней кровь/плазма равно примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении аторвастатина в эритроциты.

В печени аторвастатин экстенсивно метаболизируется при участии изофермента CYP3А4 цитохрома P450 с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, сопоставимое с таковым аторвастатина.

Ингибирующий эффект в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно- печеночной рециркуляции). Т1/2 аторвастатина — 14 Благодаря наличию активных метаболитов ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20 –30 Менее 2% принятой внутрь дозы аторвастатина определяется в моче.

Не выводится в ходе гемодиализа.  Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов. У пожилых людей плазменные концентрации аторвастатина выше (примерно 40% для Cmax и 30% для AUC), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Значения Cmax у женщин выше на 20%, AUC — ниже на 10% (клинического значения не имеет).

Заболевания почек не влияют на плазменные концентрации аторвастатина или его эффект на показатели липидного обмена. У больных алкогольным циррозом печени концентрации аторвастатина значительно повышены: при нарушении функции печени легкой степени выраженности (Child Pugh Class A) — в 4 раза (и C max, и AUC), при нарушении функции средней степени выраженности (Child Pugh Class B) — Cmax в 16 раз, AUC — в 11 раз выше нормы.

Противопоказания

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия. По Фредриксону тип IIa). Комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (по Фредриксону типы IIb и III). Дисбеталипопротеинемия (по Фредриксону тип III) (в качестве дополнения к диете). Семейная эндогенная гипертриглицеридемия (по Фредриксону тип IV).

Резистентная к диетическим методам лечения. Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в тч аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови). Заболевания сердечно-сосудистой системы (в тч у пациентов без клинических проявлений ИБС. Но имеющих повышенные факторы риска ее возникновения — возраст старше 55 лет.

Гиперчувствительность. Заболевания печени в активной стадии (в тч активный хронический гепатит. Хронический алкогольный гепатит). Повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза. Печеночная недостаточность. Цирроз печени любой этиологии. Беременность и период лактации.

Применение при беременности и кормлении грудью

Аторвастатин проходит через плаценту и достигает в печени плода уровня, эквивалентного уровню в плазме матери. Аторвастатин не проявлял тератогенности у крыс при использовании в дозах до 300 мг/кг/сут и у кроликов при дозах до 100 мг/кг/сут. Эти дозы создавали экспозицию, в 30 (крысы) и 20 (кролики) раз превышающую экспозицию у человека (в пересчете на площадь поверхности тела, в мг/м2).

В исследованиях у крыс, получавших аторвастатин в дозах 20, 100 и 225 мг/кг/сут с 7-го дня беременности до 21 дня лактации, отмечалось снижение выживаемости детенышей при рождении, новорожденных, и созревание детенышей самок, получавших дозы аторвастатина 225 мг/кг/сут. Зафиксировано снижение массы тела на 4 и 21 день у детенышей самок, получавших аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут;

снижение массы тела при рождении, на 4, 21 и 91 день — при дозе 225 мг/кг/сут. Задержка развития отмечалась при дозе 100 мг/кг/сут (роторная активность) и 225 мг/кг/сут (испуг при звуках, нарушение формирования ушной раковины, время открытия глаз). Эти дозы соответствуют величинам AUC, в 6 (100 мг/кг) и 22 раза (225 мг/кг) превышающим AUC у человека при дозе 80 мг/сут.

Редкие случаи врожденных аномалий наблюдались после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Холестерин и другие вещества, синтезируемые из холестерина, важны для развития плода (включая синтез стероидов и клеточных мембран). Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ — производных холестерина, эти ЛС могут оказывать вредное эмбриональное воздействие при приеме беременными женщинами.

В связи с этим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы противопоказаны в период беременности и грудного вскармливания. Имеется одно сообщение о тяжелой врожденной костной деформации, трахео-эзофагеальном свище и анальной атрезии (VATER-ассоциация) у ребенка, родившегося у матери, принимавшей ловастатин с декстроамфетамина сульфатом в I триместре беременности.

Безопасность применения аторвастатина у беременных женщин не установлена.  Категория действия на плод по FDA. Х. Женщинам детородного возраста аторвастатин можно принимать только в случае использования ими надежных мер контрацепции. Если больная планирует беременность, она должна прекратить прием препарата по крайней мере за 1 мес до запланированной беременности.

В случае наступления беременности в период лечения прием аторвастатина следует немедленно прекратить. Пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода. В экспериментах на животных установлено, что аторвастатин проникает в грудное молоко крыс. Уровни ЛС в плазме и печени детенышей кормящих животных составляют от таковых в материнском молоке 50 и 40% соответственно.

Побочные эффекты

В контролируемых клинических испытаниях (n=2502) менее 2% пациентов прекратили лечение в связи с побочными эффектами, вызванными аторвастатином. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами, связанными с приемом аторвастатина, были запор, метеоризм, диспепсия и боль в животе.  Со стороны нервной системы и органов чувств.

https://www.youtube.com/watch?v=piIJ5rYxeGg

≥2% – головная боль, астенический синдром, инсомния, головокружение;  Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥2% — боль в груди;  Со стороны респираторной системы. ≥2% – синусит, фарингит, бронхит, ринит;  Со стороны органов ЖКТ. ≥2% – боль в животе, запор или диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота;

Со стороны опорно. Двигательного аппарата – ≥2% – артралгия, миалгия, артрит;  Со стороны мочеполовой системы. ≥2% – урогенитальные инфекции, периферические отеки;  Со стороны кожных покровов.  Аллергические реакции. ≥2% – кожная сыпь;  Прочие. ≥2% – инфекции, случайная травма, гриппоподобный синдром, боль в спине;

Взаимодействие

Риск развития миопатии при лечении статинами увеличивается при их использовании в сочетании с циклоспорином, фибратами, эритромицином, никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах, сильными ингибиторами CYP3A4 (в тч кларитромицином, ингибиторами ВИЧ-протеазы, итраконазолом). При использовании аторвастатина в сочетании с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например циклоспорином, макролидными антибиотиками — эритромицином и кларитромицином;

итраконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы) могут повышаться плазменные концентрации аторвастатина (метаболизм аторвастатина осуществляется при участии CYP3A4); следует проявлять особую осторожность при использовании аторвастатина в сочетании с вышеупомянутыми средствами ( тд; «Особые указания»). При комбинированном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг 1 раз в день было выявлено увеличение AUC аторвастатина в 3 раза по сравнению с AUC при монотерапии.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз (лопинавир/ритонавир, ритонавир/саквинавир) сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови. При одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и комбинации лопинавир ритонавир (в дозе 400/100 мг 2 раза в день) было выявлено увеличение AUC аторвастатина в 5,9 раза по сравнению с AUC при монотерапии.

При применении аторвастатина в дозе 40 мг с комбинацией ритонавир саквинавир (в дозе 400/400 мг 2 раза в день) его AUC увеличивалось в 3,9 раза. Антациды снижают концентрацию аторвастатина на 35% (влияние на содержание холестерина ЛПНП не меняется). При повторном приеме дигоксина и аторвастатина Css дигоксина повышается примерно на 20% (за больными необходимо наблюдение).

При совместном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола увеличивается примерно на 30 и 20% (этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин). При одновременном приеме с эритромицином (ингибитор CYP3A4) плазменная концентрация аторвастатина увеличивается примерно на 40%.

Гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности. Одновременное применение с ЛС, снижающими концентрацию или активность эндогенных стероидных гормонов (в тч кетоконазол, спиронолактон, циметидин), увеличивает риск снижения выработки эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

Меры предосторожности применения

Перед началом и весь период лечения необходимо придерживаться стандартной гипохолестеринемической диеты.  Нарушение функции печени. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. При проведении клинических испытаний у пациентов, получавших аторвастатин, частота стойкого повышения уровня трансаминаз в сыворотке (более чем в 3 раза выше уровня верхнего предела нормы, наблюдающееся в 2 или более случаях) составляла 0,7%.

Частота этих нарушений при дозах 10, 20, 40 и 80 мг была 0,2; 0,2; 0,6 и 2,3%. У одного пациента развилась желтуха. Функцию печени следует контролировать перед началом лечения, через 6 нед, 12 нед после начала приема препарата и после каждого повышения дозы, а также периодически, например каждые 6 мес.

Изменение активности ферментов печени обычно наблюдается в течение первых 3 мес после начала терапии. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов к норме. В том случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают уровень верхнего допустимого предела, рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение.

Влияние на мышцы. В ряде случаев на фоне лечения аторвастатином у пациентов отмечалась миалгия, не приводившая к осложнениям. Пациенты с диффузной миалгией, вялостью или слабостью мышц и/или значительным повышением креатинфосфокиназы представляют собой группу риска в отношении развития миопатии (определяемой как боль в мышцах с сопутствующим повышением уровня креатинфосфокиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы).

При развитии миопатии (или предположении о ее наличии) необходимо определять активность креатинфосфокиназы; если значительное повышение ее уровня сохраняется, то рекомендуется снизить дозу или отменить аторвастатин. При назначении сочетанной терапии аторвастатина с циклоспорином, производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессантами и противогрибковыми препаратами азоловой структуры, а также никотиновой кислотой в дозах, вызывающих снижение уровня липидов, необходимо сопоставлять потенциальную пользу и степень риска и осуществлять наблюдение за пациентами, у которых появляются признаки или симптомы мышечных болей, вялости или слабости, особенно в течение первых месяцев лечения и при повышении дозы какого-либо из препаратов.

Препарат должен быть немедленно отменен при появлении признаков и наличии факторов риска развития острой почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например острой тяжелой инфекции, артериальной гипотензии, обширного хирургического вмешательства, травмы, тяжелых метаболических и эндокринных нарушений, а также нарушений электролитного баланса).

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Медицинский словарик
Adblock detector